Puo’ la sindrome da delezione 22q13 causare la colite ulcerosa?

English

Andrew holding David cropped

Una delle esperienze più dolorose per un genitore, è veder soffrire il proprio figlio. A volte non sappiamo cosa lo angosci, non sappiamo quanta sofferenza nostro figlio stia patendo se non dopo il fatto. Una volta quando David era piccolo, sentivo qualcosa di strano provenire dalla sua culla (nella foto). Quando mi sono avvicinato, ho notato che deglutiva continuamente e respirava in modo affannoso tra una deglutizione e l’altra.

Ho realizzato che il suo tubo tubo di alimentazione nasogastrico era scivolato via e lui faceva il suo meglio per non soffocare, a causa del cibo pompato nella trachea.

Anni dopo ricordo che togliendo le scarpe a David, dopo la scuola, scoprii che i calzini erano scivolati sotto il piede. Il calzino sfregava sul suo dito a contatto con la scarpa, così era rosso e dolorante. Ogni momento passato a scuola deve essere stato per lui molto sofferto.

Occuparsi di un bambino non verbale con molteplici problemi, può essere straziante. Quanto spesso nostro figlio sente dolore (soffre) per condizioni mediche? Quante volte un dolore non riconosciuto causa disturbi del sonno? Quanto, comportamenti inadeguati e il ritardo nell’apprendimento dipendono da condizioni mediche? Tutto questo mi tiene sveglio di notte quando David dorme.

Se la mutazione genetica è circa di 1M base o più, (circa il 90% dei nostri ragazzi sono in questa categoria) sia maschi che femmine perdono almeno 30 geni (Sarasua et al. 2014). Sono moltissimi geni, considerando che basta che venga danneggiato un solo gene o due per avere conseguenze devastanti. Indubbiamente i nostri figli hanno qualcosa nel loro organismo che non funziona.

Molti dei geni persi nella sindrome da delezione 22q13 sono stati studiati, e la scienza offre importanti consigli che vi invito a leggere attentamente. Qui avete un’opportunità.

Il gene 17REL e la colite ulcerosa.

Circa nel 2005 gli scienziati hanno cominciato a studiare la genetica con nuovi strumenti, con lo scopo di approfondire la connessione tra i geni e le malattie (i disturbi). La sindrome da delezione 22q13 fu scoperta utilizzando strumenti di ultima generazione che analizzavano i cromosomi danneggiati (Phelan et al 2001).

Questi nuovi strumenti diedero ai ricercatori l’opportunità di osservare singoli geni o piccole sezioni di cromosomi.

C’è un gene di circa 1 M base che può aumentare il rischio per la colite ulcerosa (Franke e al.2010), una forma di infiammazione all’intestino molto simile al morbo di Crohn. È una malattia autoimmune, cioè l’organismo in qualche modo difende se stesso attaccandosi o danneggiandosi.

Leggendo molto, ho appreso che la colite ulcerosa è un tipo di disturbo che causa molti disagi: dolori cronici impercettibili.Quanti dei comportamenti problematici dei nostri figli sono legati alla disabilità intellettiva o all’autismo e quanti invece sono legati a un disagio o a una comunicazione carente? Forse, abbiamo letteralmente smesso di dormire pensando a questo gene.

Si conosce ancora molto poco riguardo a come il gene IL17 REL possa contribuire alla colite ulcerosa. I casi descritti avevano una mutazione genetica e non una delezioni genetiche. Ecco cosa dobbiamo sapere. IL1REL probabilmente aziona i recettori IL-17RE insieme alle più studiate citochine IL-17C.  IL-17C è associato alla psoriasi, un’altra malattia autoimmune (Martin et al 2013). Negli animali in salute,  i recettori IL-17RE agiscono nel colon per difendere l’organismo da infezioni batteriche.

Nei ratti che hanno perso i recettori IL-17RE vi è un calo delle difese che provoca infezioni batteriche e morte (Song et al 2011).Si potrebbe ipotizzare che la perdita di recettori IL17REL, come nella sindrome da delezione 22q13, potrebbe ridurre l’abilità dell’organismo di combattere le infezioni GI.

Perciò, problemi con IL17REL potrebbero peggiorare la colite ulcerosa o più frequentemente infezioni GI. In entrambi i casi, problemi con questo gene potrebbero portare a infezioni GI croniche con grandi sofferenze.

MAPK11, MAPK12 potrebbero provocare danni peggiori?

Ciò che inquieta di più è che non solo il 95% dei nostri figli perde il gene IL17REL, ma circa ognuno di questi ragazzi ha anche perso i geni MAPK11 e MAPKI2. Questi geni sono localizzati l’uno accanto all’altro sul cromosoma 22. MAPK11 e MAPK12 sono associati alle citochine e, a qualche livello alla colite ulcerosa (Feng e Li, 2011). I topi privi di MAPK11 non sviluppano sintomi di colite ulcerosa (Beardmore et al. 2005), ma noi sappiamo che anche i topi con una mutazione SHANK3  non hanno i sintomi gravi osservati invece nei ragazzi con la stessa mutazione (Yang et al. 2013). Nessuno ancora sa, quanto la perdita di MAPK11 e MAPK12 possa peggiorare la perdita di IL17REL.

Una questione etica ?

Per quanto posso dire, c’è stato essenzialmente nessun investimento sui geni IL17REL, MAPK11 o MAPK12 nei bambini con la sindrome da delezione 22q13. Può interessare un così impercettibile disturbo cronico ad una famiglia che ha a che fare con questo tipo di sindrome?

E’ certamente un argomento che mi interessa. Può l’assenza di tutti e tre i geni (IL17REL, MAPK11, e  MAPK12) spiegare i sintomi ricorrenti dei nostri bambini? Mi piacerebbe saperlo, ma forse la domanda da porsi è quanto altri geni provocano altri disturbi cronici e dolorosi nei nostri figli.

Da un punto di vista esclusivamente umanitario, una seria discussione riguardo i geni che potrebbero causare malattie croniche è necessaria da sempre.

Per ora non ci sono state discussioni nella comunità della sindrome da delezione 22q13 sull’importanza di identificare “i geni del dolore”. David non può dirmi cosa gli fa male quando non si sente bene. I nostri figli contano su di noi se c’è qualcosa che li fa stare male, e che noi cerchiamo almeno di risolvere.

arm

Sindome da delezione 22q13 – un’introduzione

Advertisements

Sindome da delezione 22q13 – un’introduzione

English

Wikipidia definisce la syndrome da delezione 22q13 :

“un disordine genetico determinato da delezioni o riarrangiamenti sulla q terminale (braccio lungo) del cromosoma 22. Qualunque variazione genetica nella regione q13 che presenta manifestazioni significative (fenotipo) deve essere diagnosticata come [sindrome da delezione 22q13].” Continua dicendo “ Ci sono più di 250 geni conosciuti e siti regolatori del gene nella regione 22q13.”

La sindrome da delezione 22q13 è a volte chiamata sindrome di Phelan-McDermid (PMS). La sindrome da delezione 22q13 è stata prima osservata come una delezione terminale del cromosoma 22 (Nesslinger et al., 1994). Altre importanti delezioni in quella regione sono ancora considerate come sindrome da delezione 22q13. Il termine PMS fu introdotto dalla fondazione scientifica che adotta quel nome per la fondazione stessa. Un tentativo per trovare un consenso scientifico sulla definizione di PMS nel 2012 è terminato senza risultato.

Scienziati e clinici differenti ora usano il termine PMS in maniera diversa. Qualcuno usa la PMS per descrivere qualsiasi disabilità o autismo causato dalla delezione o mutazione di SHANK3, escludendo i casi di delezioni interstiziali o mutazioni di altri geni. Per esempio, “ delezioni e mutazioni che portano a una perdita di una copia funzionale di SHANK3 causano la sindrome di Phelan-McDermid (Betancur and Buxbaum, 2013).  Da questo segue “l’ ipotesi SHANK3 della PMS” che è largamente citata ma non dimostrata.  Altri esperti del campo definiscono la PMS come una delezione o mutazione di qualunque gene nella regione 22q13, a patto che l’individuo si presenti con manifestazioni tipiche della sindrome da delezione 22q13: “ Quasi tutte queste delezioni includono il gene SHANK3 (Phelan and McDermid, 2012).  Al momento di questo scritto, il sito web della fondazione evita una dettagliata definizione operazionale. Piuttosto, descrive “cause tipiche” e focalizza la discussione su SHANK3 in qualche modo riprendendo l’ipotesi SHANK3 della PMS.

Mio figlio, David ha la sindrome da delezione 22q13, ma ha anche un eccesso (trisomia) del cromosoma 19. Possiamo parlare della PMS? Chi lo sa? La maggior parte delle persone dice “si”, ma è difficile diagnosticare che cosa non ha ancora ricevuto una definizione chiara. Recentemente, mi è stato chiesto da una madre di dare un senso ad un referto genetico di un’università prestigiosa affiliata all’ospedale.  Il referto conteneva errori dovuti alla confusione tra quello che costituisce la PMS e il fenotipo caratteristico della sindrome da delezione 22q13. A causa di questi errori, le raccomandazioni erano scorrette. Un obiettivo del mio blog sarà di informare i parenti, gli scienziati e i clinici allo scopo di ridurre gli errori e per separare i fatti dalle congetture.

Come per la definizione della PMS, molta della scienza può essere imprecisa. La maggior parte delle discussioni scientifiche semplifica troppo le realtà. Questo blog è dedicato a quei parenti, clinici, e ricercatori che provano a comprendere un difetto genetico che può originare dalla regione 22q13 del cromosoma 22, comunque si voglia chiamare. E’ rivolto ai genitori che ci convivono affrontandolo ogni giorno. E’ pensato per chiunque voglia comprenderlo di più. Tutte le fonti informative hanno un bias e forse il mio bias può piacerti, oppure almeno, può essere informativo.

Ci sono circa 1100 casi identificati della sindrome da delezione 22q13 in tutto il mondo. Questo offre un’opportunità minima di trovare un genitore che abbia cresciuto uno di questi bambini e che sia anche uno scienziato esperto del campo. Se ci fosse, un tale genitore sarebbe certamente obbligato a iniziare un blog. Ed è per questo che ho iniziato.

Se non hai cliccato su “Chi è arm22q13” alla pagina iniziale, assicurati di farlo presto.

Spero che tu non sia troppo deluso da questo primo post. Il punto principale è mantenermi al di fuori di eventuali problemi. Per favore leggilo e tienilo a mente mentre leggi i miei, molto più interessanti, post.

DISCAIMER:

Questo blog sarà pieno di dichiarazioni: scientifiche, esperienziali, politiche e magari anche ostili. Tutte le dichiarazioni sono solo mie. Nessuna di queste dichiarazioni deve essere intesa come se riflettesse il pensiero del mio datore di lavoro o di qualunque altra organizzazione. Non avanzo pretese di rappresentare nessuna organizzazione o datore di lavoro. Qualunque errore, dichiarazione scorretta, fatto scorretto, attribuzione sbagliata o misfatto è sotto la mia responsabilità. Uno dei miei datori di lavoro è un’agenzia del governo che io non rappresento e neppure parlo per l’agenzia né in maniera ufficiale o non ufficiale. Questo blog è un’attività personale realizzata per il beneficio dei miei parenti che devono affrontare la dolorosa realtà di crescere un figlio con la sindrome da delezione 22q13.

arm

(Grazie al mio collega e amico Aldo Genovesio per il suo aiuto con la traduzione di Italiano.)