Comment la même suppression peut-elle avoir une telle variété de conséquences ?

[English version]

Surviving the Neonatal ICU

L’auteur, Andy, et sa cousine ont la même chromosome hybride 22 qui provoque le syndrome de la suppression 22q13.

Leurs enfants ont la même suppression mais un des enfants d’Andy est mort et l’autre, David, a failli mourir. La cousine n’a pas eu cette expérience et sa fille, contrairement à David, n’a pas pris 6 ans à apprendre à marcher, 9 ans à manger oralement et elle peut parler avec les phrases courtes. C’est la question la plus posée par les parents d’enfants atteints.

Si SHANK3 n’est pas la cause de la suppression 22q13, pourquoi y a-t-il un enfant avec uniquement la mutation SHANK3 qui ne sait ni parler ni marcher ? Et il y en a d’autres qui savent très bien marcher et parler. Si vous acceptez la dilemme que des suppressions similaires peuvent provoquer des résultats très différents, il n’y a plus l’argument du gène favori (SHANK3 aujourd’hui, demain autre chose probablement.)

Pour expliquer ces différences il y a plusieurs réponses :

1. Perte de l’hétérozygotie : Des petites erreurs génétiques ont lieu tout le temps pendant le développement et dans la vie adulte. Facteurs environnementaux – radiation, infections, coups de soleil, toxines. Le fait d’avoir les paires de gènes de deux parents différents nous protège des erreurs génétiques graves. Lorsqu’il manque des gènes à cause d’un syndrome de suppression, on n’a qu’une copie d’un gène alors il y a l’occasion parfaite pour des erreurs non-corrigées. Si ce gène est endommagé par la suite, les conséquences peuvent être graves. L’erreur peut être globale (corps entiers et détectable avec les tests génétiques) ou local (limité à une partie du corps ou du cerveau.) Quand l’erreur est locale elle n’est pas détectable et devient une différence inexpliquée.

2. Impression (ou empreinte ?) : Quand un des gènes est éteint comme le syndrome d’Angelman. Si la seule copie qui reste du gène s’éteint ça va provoquer des problèmes qui ne seront pas expliquées.

3. Impact de la mutation du gène : Souvent un gène qui est supprimé a moins d’impact qu’un gène qui a subi une mutation. Comme dans le cas des cellules de cancer ; on préfère qu’elles meurent au lieu de pousser avec des gènes modifiés. Si une suppression chromosomique ne frappe qu’une partie du gène, le gène peut commencer à créer des protéines qui empêchent le fonctionnement normal de la cellule et la petite suppression provoque des grands problèmes.

4. Les combinaisons de gènes : Quand il y a plusieurs suppressions et mutations on cumule les erreurs génétiques et chacune fait sa contribution. On a parfois des gènes qui, seuls, n’ont pas d’impact lors de leur suppression/mutation mais avec certains autres peuvent avoir des conséquences beaucoup plus importantes. On ne comprend pas encore ces combinaisons alors on utilise des termes comme ‘antécédents génétiques’ en attendant. La différence génétique principale entre David et la fille de la cousine d’Andy vient de la femme d’Andy et du mari de sa cousine ; des différences dans leurs antécédents génétiques.

5. Mosaïcisme et mutations somatiques : Pendant le développement les erreurs génétiques peuvent avoir lieu dans une petite partie du cerveau. Ces erreurs peuvent expliquer les variations comme les difficultés d’apprentissage. Ces mutations inaperçues peuvent avoir des incidences plus lourdes lorsqu’elles interagissent avec les 30 à 100 gènes manquants. L’impact de SHANK3 peut être amplifié par ces gènes modifiés ou perdus dans des parties spécifiques du cerveau.

6. Les régulateurs génétiques: Le projet génétique ENCODE tente de trouver tous les morceaux régulateurs des gènes de l’ADN. La plupart de l’ADN est composée de régulateurs de gènes. C’est plus facile à comprendre quand vous vous rendez compte que les cellules de foie, de peau, des intestins, du cerveau, ont toutes les mêmes gènes. Ce qui change est les gènes qui sont actifs ou inactifs. Les cellules de peau savent qu’elles sont cellules de peau et n’utilisent que les gènes de cellules de peau. L’ADN est réglé dans chaque tissu à associer la signature génétique nécessaire à fabriquer le tissu. Les suppressions chromosomiques 22 suppriment également les régulateurs de gènes. Les régulateurs sont très difficiles à repérer et pourraient être la cause de ces différences inexpliquées.

Compte tenu de la complexité et de nombreuses possibilités de variation inexpliquée , nous pouvons commencer à apprécier que la connaissance de la taille de suppression d’un individu ne fournit pas toutes les réponses. Cependant, grâce à des outils modernes, il existe des moyens pour étudier les effets de la taille de la suppression même avec une telle variabilité. Ces outils peuvent être utilisés pour démêler les gènes qui contribuent à chaque problème médical. Cela exige un engagement sérieux des parents à pousser les chercheurs et le personnel médical vers ces recherches, tirant pleinement parti des rapports génétiques. Trop l’accent sur un gène préféré entrave le progrès scientifique et médical. Ceux qui travaillent sur un autre chromosome, syndrome de délétion (suppression 18q syndrome) ont étudié leur syndrome à bon escient au cours des 50 dernières années. Ils se tournent vers la médecine scientifique pour les symptomes de 18q (Voir Création d’ anomalies chromosomiques). Les personnes 18q ont développé une feuille de route, que les gens atteints du syndrome de délétion 22q13 peuvent facilement suivre (Voir Conséquences du chromosome 18q suppression). J ai travaillé durement dans mes dernières recherches pour faire ce point , mais rien est plus convaincant que de voir d’autres prendre les devants avec une telle clarté et tel engagement. Pourquoi n en avons-nous pas profité ? La seule explication que je peux trouver est que la communauté du syndrome de délétion 22q13 manque de personnes qualifiées, dirigeant scientifique impartiale. Il y a un problème assez évident, avec des conséquences très tristes. Il n’y a pas plus de traitements pour David aujourd’hui qu’il ya 30 ans. Nous savons quels gènes sont portés disparus et pour beaucoup d’entre eux, nous savons ce qu’ils font (Voir Comment savons-nous quels sont les gènes 22q13 suppression: l’espoir de la médecine de précision). Ce que nous ne semblons pas savoir est comment rendre le travail de la science meilleur pour le bien de nos familles.

 

[My thanks to Betty Sepré for doing this translation.  That said, I take responsibility for any errors in typing, translation or content. Feel free to contact me with corrections. –  arm22q13]

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